Реплагал

вспомогательныевещества: натриядигидрофосфата моногидрат, полисорбат 20, натрия хлорид, натриягидроксид, вода для инъекций.

*Агалзидазаальфа является человеческим белком -галактозидазыА, производимым в линии клеток человека с помощью технологии геннойинженерии.

Каждыйфлакон с 3.5 мл концентрата содержит 3.5 мг агалзидазы альфа.

Спустя 6 месяцевприменения Реплагал у 12 из 28 пациентов мужского полафармакокинетические параметры изменились— значительноповысился клиренс. Эти изменения связаны с выработкой антител кагалзидазе альфа, определяемых в низком титре. Клинической значимостидля безопасности и эффективности Реплагала это не имело.

Наоснове анализа биопсии печени до и после введения дозы у мужчин сзаболеванием Фабри, период полувыведения из тканей превышает 24часов, и примерно 10% от введенной дозы поглощается печенью.

Агалзидаза альфапредставляет собой белок. Не ожидается, что она будет связываться сбелками. Ожидается, что она будет метаболизироваться, как и другиебелки, посредством пептидного гидролиза. Поэтому, маловероятно, чтоагалзидаза альфа будет взаимодействовать с другими препаратами.

Почечнаянедостаточность

Почечнаяэлиминация агалзидазы альфа незначительная, следовательно, нарушеннаяфункция почек не влияет на фармакокинетические параметры препарата.

Печеночнаянедостаточность

Нарушеннаяфункция печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетикуагалзидазы альфа, принимая во внимание особенности ее метаболизма(пептидный гидролиз).

Педиатрическаяпопуляция

У детей (в возрасте7–18 лет) Реплагал, введенный в дозе 0,2 мг/кг, выводится изкровотока быстрее, чем у взрослых пациентов. Среднее значениеклиренса Реплагал у детей в возрасте 7–11 лет, у подростков ввозрасте 12–18 лет и взрослых больных составило 4,2 мл/мин/кг,3,1 мл/мин/кг и 2,3 мл/мин/кг, соответственно.

Фармакологическиеданные свидетельствуют о том, что при дозе 0,2 мг/кг Реплагал,снижения в плазме Gb3 более или менее сопоставимы между подростками идетьми младшего возраста.

Фармакодинамика

Механизмдействия

БолезньФабри относится к группе Х-сцепленных рецессивных лизосомных болезнейнакопления, развивающихся в результате недостаточности лизосомнойальфа-галактозидазы А, что приводит к накоплениюглоботриаосилцерамида(Gb3 или GL-3, также известного какцерамтидтригексоксид (ЦТГ)), субстрат гликосфинголипида для этогофермента. Агалзидаза альфа катализирует гидролиз Gb3, отщепляятерминальные остатки галактозы от молекулы. Заместительная терапияагалзидазой альфа приводит к уменьшению накопления Gb3 во многихклетках,в том числеэндотелиальных и паренхиматозных.Агалзидаза альфа производится на линии клеток человека. Профильгликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента,позволяет агалзидазе альфа специфически связываться сманнозо-6-фосфатными рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Выбор0,2 мг/кг (вводимого в течение 40 минут) для зарегистрированныхклинических исследований был предназначен, чтобы временно насытитьспособность маннозо-6-фосфатных рецепторов к интернализацииагалзидазы альфа в печени и позволить распределению фермента в другиесоответствующие ткани органа. Данные относительно пациентов указываютна то, что для достижения фармакодинамического ответа требуется, поменьшей мере, 0,1 мг/кг.

Клиническаяэффективность и безопасность

Безопасность иэффективность препарата Реплагал оценивалась в двух рандомизированныхдвойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях и открытыхрасширенных исследованиях, в общей сложности с участием сорокапациентов с диагнозом болезни Фабри на основании клинических ибиохимических данных. Пациенты получали рекомендуемую дозу 0,2 мг/кгпрепарата Реплагал. Двадцать пять пациентов завершили первоеисследование и приняли участие в расширенном исследовании. Через 6месяцев терапии наблюдалось значительное снижение боли в группе,которую лечили препаратом Реплагал по сравнению с плацебо (р =0,021), согласно результатам в кратком опроснике оценки боли(валидизированная шкала измерения боли). Это было связано созначительным снижением использования лекарства при хроническойневропатической боли и количества дней применения обезболивающего. Впоследующих исследованиях, у мальчиков в возрасте старше 7 летнаблюдалось снижение боли после 9 и 12 месяцев терапии при помощипрепарата Реплагал по сравнению с начальным уровнем до лечения. Этоуменьшение боли сохранялось на протяжении 4 года терапии препаратомРеплагал у 9 пациентов (у пациентов в возрасте 7 — 18 лет).

От 12 до 18 месяцевлечения при помощи препарата Реплагал привело к улучшению качестважизни.

После6 месяцев терапии препаратом Реплагал наблюдалась стабилизацияпочечной функции по сравнению со снижением в группе пациентов,которые применяли плацебо. Образцы почечной биопсии показализначительное увеличение доли нормальных клубочков и значительноеуменьшение доли клубочков с мезангиальным разрастанием у пациентов,получавших Реплагал в отличие от пациентов, получавших плацебо. После12-18 месяцев поддерживающей терапии, Реплагал улучшил функцию почек,согласно измерению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на основеинулина на 8,7 ± 3,7 мл/мин (р= 0,030). Болеепродолжительная терапия (48-54 месяцев) привела к стабилизации СКФ упациентов мужского пола с нормальной исходной СКФ (≥ 90мл/мин/1,73 м2)и с почечной дисфункцией от легкой до умеренной степени (СКФ 60 до<90 мл/мин/1,73 м2),а также к замедлению темпов снижения функции почек и прогрессированиятерминальной стадии почечной болезни у пациентов мужского пола сболезнью Фабри при более тяжелой почечной дисфункции (СКФ 30 до <60мл/мин/1,73 м2).

Во второмисследовании, пятнадцать пациентов с гипертрофией левого желудочказавершили 6 месячное плацебо-контролируемое исследование и принялиучастие в расширенном исследовании. Лечение препаратом Реплагалпривело к 11,5 г снижению массы левого желудочка путем измерения спомощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в контролируемомисследовании, в то время как у пациентов, получавших плацебо,наблюдалось увеличение массы левого желудочка до 21,8 г. Кроме того,в первом исследовании с участием 25 пациентов, Реплагал привел кзначительному снижению массы сердца после 12-18 месяцевподдерживающей терапии (р <0,001). Реплагал был также связан сулучшением сократимости миокарда, снижением средней длительностикомплекса QRS и сопутствующим снижением септальной толщины наэхокардиографии. У двух пациентов с блокадой правой ножки пучка Гисав проведенных исследованиях, состояние нормализовалось после леченияпрепаратом Реплагал. Последующие открытые исследования показализначительное сокращение массы левого желудочка по даннымэхокардиографии по сравнению с этапом включения как у пациентовмужского, так и женского пола с болезнью Фабри при лечении препаратомРеплагал на протяжении 24 — 36 месяцев. Снижения массы левогожелудочка, наблюдаемые при эхокардиографии, как у пациентов мужского,так и женского пола с болезнью Фабри при лечении препаратом Реплагална протяжении 24 — 36 месяцев, были связаны со значимым улучшениемсимптомов, путем измерения с помощью NYHA и CCS у пациентов сболезнью Фабри и с тяжелой сердечной недостаточностью или симптомамистенокардии в период включения в исследование.

Посравнению с плацебо, лечение препаратом Реплагал также уменьшалонакопление Gb3. После первых 6 месяцев терапии среднее снижениеприблизительно на 20 — 50% наблюдалось в плазме крови, осадке мочи,образцов биопсии печени, почек и сердца. После 12 — 18 месяцевлечения наблюдалось 50 — 80% уменьшение в плазме и осадке мочи.Метаболические эффекты также ассоциировались с клинически значимымувеличением веса, повышенной потливостью и повышенной энергией. Всоответствии с клиническими эффектами Реплагал, лечение ферментомпонижало накопление Gb3 во многих типах клеток, включая почечныегломерулярные и канальцевые эпителиальные клетки, почечныекапиллярные эндотелиальные клетки (кардиальные и дермальныекапиллярные эндотелиальные клетки не анализировались) икардиомиоциты. У пациентов-мальчиков с болезнью Фабри Gb3плазмы снизились на 40-50% после 6 месяцев терапии препаратомРеплагал в дозе 0,2мг/кг и это снижение сохранялось послелечения на протяжении 4 лет у 11 пациентов.

Инфузию препаратомРеплагал можно проводить на дому тем пациентам, которые хорошо еепереносят.

Пациенты педиатрического профиля

Упациентов-мальчиков с болезнью Фабри ≥ 7 лет, гиперфильтрацияможет быть ранним проявлением поражения почек при этом заболевании.Снижение их избыточнойрасчетнойскорости клубочковой фильтрации(рСКФ) наблюдалось в течение 6 месяцев после начала терапиипрепаратом Реплагал. После одного года лечения с применениемагалзидазы альфа в дозе 0,2 мг/кг каждые две недели, аномальновысокая рСКФ снизилась с 143,4 ± 6,8 до 121,3 ± 5,6мл/мин/1,73 м2в этой подгруппе и эти рСКФ были стабилизированы в нормальномдиапазоне в течение 4-летней терапии Реплагаломвдозе 0,2 мг/кг, как и рСКФ у тех пациентов, у которых не наблюдалосьгиперфильтрации.

Упациентов-мальчиков ≥ 7 лет, вариабельность сердечного ритма былаанормальной на исходном уровне и улучшилась после 6 месяцев терапиипрепаратом Реплагал у 15 мальчиков, и улучшение сохранялось напротяжении 6,5 лет терапии препаратом Реплагал 0,2 мг/кг в открытомдлительном расширенном исследовании у 9 мальчиков. У 9 мальчиков синдексом массы левого желудочка (ИМЛЖ) к росту в степени 2.7 впределах нормального диапазона для детей (<39 г/м2.7умальчиков) на исходном уровне, ИМЛЖ оставался стабильным на уровняхниже порогового значения гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) напротяжении 6,5 лет лечения.

Во второмисследовании, у 14 пациентов ≥ 7 лет, результаты относительновариабельности сердечного ритма были совместимы с предыдущимирезультатами. В этом исследовании, только один пациент имел ГЛЖ впериод включения и оставался стабильным в течение долгого времени.

Для пациентов ввозрасте от 0 до 7 лет, ограниченные данные указывают на отсутствиеконкретных проблем безопасности.

Исследование упациентов, которые переходят с агалзидазы бета на Реплагал(агалзидазу альфа)

100 пациентов[(которые не получали лечения (n = 29), или ранее получавшиеагалзидазу бета, которые перешли на Реплагал (n = 71)) лечили втечение 30 месяцев в открытом, неконтролируемом исследовании. Анализпоказал, что серьезные нежелательные явления были зарегистрированы в39,4% у тех пациентов, которые перешли с агалзидазы бета по сравнениюс 31,0% у тех, кто не получал никакой терапии до начала исследования.Пациенты, которые перешли с агалзидазы бета на Реплагал, имелипрофиль безопасности, сопоставимый с наблюдаемым в другом клиническомопыте. Инфузионные реакции испытывали 9 пациентов, из тех, которые неполучали ранее никакого лечения (31,0%) по сравнению с 27 пациентамииз группы, сменившей лекарственное средство (38,0%).

Исследование сразличными режимами дозирования

В рандомизированномоткрытом исследовании не было никаких статистически значимых различиймежду взрослыми пациентами, которых лечили в течение 52 недель сприменением 0,2 мг/кг внутривенно каждые две недели (n = 20) ипациентами, получавших 0,2 мг/кг каждую неделю (n = 19) в среднемизменении ИМЛЖ от периода включения или других конечных точек(функционального состояния сердца, функции почек ифармакодинамической активности). В каждой группе лечения, ИМЛЖоставались стабильными в течение всего периода лечения исследования.Общая частота серьезных нежелательных явлений (СНЯ) по группамлечения не показала никакого очевидного воздействия схемы лечения напрофиль СНЯ различных групп лечения.

Иммуногенность

Не было показано,что антитела к агалзидазе альфа связаны с какими-либо клиническизначимыми воздействиями на безопасность (например, инфузионныереакции) или эффективность.

• длядлительной ферментозаместительной терапии паци­ентов сподтвержденным диагнозом болезни Фабри (дефицит -галактозидазыА)

Дозировка

Реплагал следуетвводить внутривенно в течение 40 минут в дозе 0,2 мг/кг массы тела 1раз в 2 недели.

Особыекатегории пациентов

Пациентыпожилого возраста

Клиническиеисследования у пациентов в возрасте старше 65 лет не проводились, иникакая схема приема лекарственного средства не может быть внастоящее время рекомендована для данной категории больных, посколькубезопасность и эффективность препарата ещё не определены.

Пациентыс нарушенной функцией печени

Непроводились клинические исследования с участием пациентов спеченочной недостаточностью.

Пациентыс нарушенной функцией почек

Нетребуется корректировать дозу препарата у пациентов с почечнойнедо­статочностью.

Приобширном повреждении почек (расчетная скорость клубочковойфильтра­ции < 60 мл/мин) почечный ответ наферментозаместительную терапию может быть ограниченным.Ограниченныеданные имеются у пациентов на диализе или послетрансплантации почки,не рекомендуется коррекции дозы.

Пациенты педиатрического профиля

Удетей в возрасте 7–18 летРеплагал вводится внутривенно втечение 40 минут в дозе 0,2 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели (см.подраздел «Фармакодинамика»).

Препаратвыводится из кровотока у детей в возрасте 7–18 лет быстрее, чему взрослых пациентов (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Безопасностьи эффективность Реплагала для детей в возрасте 0-7 лет ещё неопределена. Для пациентов в возрасте от 0 до 7 лет, ограниченныеданные указывают на отсутствие конкретных проблем безопасности (см.подраздел «Фармакодинамика»).

Результатыклинических исследований Реплагала у детей в возрасте 7-18 лет,которым препарат назначали в дозе 0,2 мг/кг один раз в две недели, невыявили неожиданных нежелательных реакций (см. подраздел«Фармакодинамика»).

Инструкции к разведению лекарственного препаратаперед его применением

• Рассчитатьдозу и количество необходимых флаконов Реплагала.
• Развестиобщий необходимый объем концентрата Реплагал в 100 мл растворанатрия хлорида для инфузий концентрации 9 мг/мл (0,9%).Посколькупрепарат Реплагал не содержит никаких консервантов илибактериостатических веществ, необходимо позаботиться о том, чтобыобеспечить стерильность приготовленных растворов; необходимоиспользовать методы асептики. После разведения раствор необходимоосторожно перемешать, не встряхивая.
• Посколькупрепарат не содержит никаких консервантов, рекомендуется начатьвведение как можно скорее после разведения.
• Растворнеобходимо проверять визуально на наличие твердых частиц иобесцвечивания до применения.
• Толькодля одноразового использования. Любой неиспользованный продукт илиотходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Раствордля инфузий следует вводить через систему для внутривенного введениясо встроенным фильтром в течение 40 минут.

Невводить Реплагал совместно с другими лекарственными средствами черезодну и ту же систему для внутривенного введения.

Переченьпобочных реакций

Нижеперечислены побочные реакции 177 пациентов, которые применялипрепарат Реплагал в клинических исследованиях, включая 21 пациента стерминальной стадией почечной недостаточности в анамнезе, 24педиатрических пациентов (в возрасте от 7 до 17 лет) и 17 пациенток,а также побочные реакции из постмаркетинговых спонтанных отчетов.

Информацияпредставлена по частоте проявления нарушений (очень часто ≥1/10;часто ≥1/100 до <1/10, нечасто ≥1/1,000 до <1/100).

Побочныереакции, о которых сообщалось только в период после регистрациипрепарата, также вошли в перечень с категорией частоты «неизвестно»(частоту нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Врамках каждой категории частоты побочные реакции представлены впорядке снижения их серьезности.

Учитываячисло пациентов, которые проходили лечение, возникновение побочнойреакции у одного пациента определялось как нечастое. Один пациентможет страдать от нескольких побочных реакций.

Следующиепобочные реакции были определены для агалзидазы альфа:

Оченьчасто(≥1/10)

• головнаяболь
• приливы
• тошнота
• озноб,лихорадка, боль и дискомфорт, слабость

Часто(≥1/100до <1/10)

• периферический отек
• головокружение,извращение вкуса, нейропатическая боль, тремор, гиперсомния,гипестезия, парестезия
• сниженныйкорнеальный рефлекс, повышенное слезотечение
• шум в ушах,усиление шума в ушах
• тахикардия,учащенное сердцебиение
• повышениеартериального давления
• кашель, охриплостьголоса, боли в горле, одышка, назофарингит, фарингит, ринорея,повышение секреции в ротоглотке
• диарея, рвота, больв животе/дискомфорт
• угри,эритема, сыпь, зуд, сетчатое ливедо (livedoreticularis)
• чувство дискомфортав мышцах и костях, миалгия, боль в спине, боль в конечностях,артралгия, припухлость суставов
• усиление слабости,ощущение жара, ощущение холода, астения, боль в груди, чувствотяжести в груди, гриппоподобный синдром, сыпь в месте инъекции,недомогание

Нечасто(≥1/1,000до <1/10)

• паросмия
• сниженная насыщенность кислородом легких
• ангионевротическийотек, крапивница
• ощущениетяжести в ногах
• анафилактическаяреакция, гиперчувствительность

Неизвестно(частоту нельзя оценить на основании имеющихся данных)

• сердечная аритмия(предсердная фибрилляция, желудочковая экстрасистола, тахиаритмия),ишемия миокарда, сердечная недостаточность
• гипотензия
• гипергидроз

См.также раздел «Особые указания».

Описаниеотдельных побочных реакций

Инфузионныереакции, о которых сообщали в послерегистрационный период (смотритетакже раздел «Особые указания»),могут включать сердечные явления, такие как сердечные аритмии(фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия, тахиаритмия),ишемию миокарда и сердечную недостаточность у пациентов с болезньюФабри с участием структур сердца. Наиболее распространенныеинфузионные реакции были легкой степени и включали озноб,гипертермию, приливы крови к коже лица, головную боль, тошноту,одышку, тремор и зуд. Симптомы инфузионных реакций также могутвключать головокружение, потливость, гипотензию, кашель, рвоту иусталость. Сообщалось о гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Пациенты спочечной недостаточностью

Упациентов с почечной недостаточностью последней стадии частота испектр нежелательных лекарственных реакций были такими же, как уобщей популяции больных.

Пациенты педиатрического профиля

Вцелом, побочные реакции, зарегистрированные у пациентовпедиатрического профиля (детей и подростков), были такими же, как и увзрослых. Однако, инфузионные реакции (гипертермия, одышка, боль вгруди) и обострение боли происходили чаще.

Сообщениео подозреваемых побочных реакциях

Важносообщать о подозреваемых побочных реакциях, которые выявляются послерегистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно следитьза соотношением пользы и риска применения лекарственного средства.Просьба к медицинским специалистам сообщать о любых побочных реакцияхчерез национальнуюсистему сообщения.

• повышенная чувствительность к активному веществу или клюбому из вспомогательных веществ

Входе клинических исследований большинство пациентов получалипрепараты для лечения нейропатической боли (карбамазепин, фенитоин игабапентин), при этом не было отмечено признаков лекарственноговзаимодействия с Реплагалом.

Возникновениереакций, связанных с введением препарата, обычно имели место втечение первых 2-4 месяцев после начала лечения препаратом Реплагал,хотя также были сообщения о более позднем начале (после 1 года). Современем эти эффекты уменьшаются. При развитии слабых или умеренныхострых инфузионных реакций необходимо немедленно оказать больномумедицинскую помощь и принять надлежащие меры. Введение препаратаможет быть приостановлено (от 5 до 10 минут), пока симптомы неослабнут и затем, по возможности, следует возобновить введениепрепарата. Легкие и кратковременные реакции не требуют лекарственнойтерапии или отмены инфузии. Кроме того, для предотвращения развитияэтих реакций за 1-24 часа до введения Реплагала возможно назначениевнутрь или внутривенно антигистаминных или глюкокортикостероидныхпрепаратов в клинически оправданных случаях.

Аллергическиереакции

Сообщалось ореакциях гиперчувствительности. Если происходят тяжелые реакциигиперчувствительности или анафилактические реакции, введениепрепарата Реплагал следует немедленно прекратить и инициироватьсоответствующее лечение. Необходимо соблюдать существующиемедицинские стандарты для экстренного лечения.

Антитела к белку

Как и в отношениивсех белковых фармацевтических препаратов, у пациентов могутвырабатываться антитела к белку. Примерно у 24% пациентов-мужчин,которых лечили Реплагалом, был обнаружен низ­кий титр антителкласса IgG. На основе ограниченных данных было обнаружено, что этопроцентное соотношение было ниже (7%) в мужской педиатрическойпопуляции. Выяснилось, что антитела IgG вырабатывались,приблизительно,после3-12 месяцев лечения. После 12 — 54 месяцевтерапии, у 17% пациентов, которые применяли Реплагал, по-прежнемуобнаруживались антитела, в то время как у 7% пациентов отмечалисьпризнаки развития иммунологической толерантности, что подтверждалосьисчезновением антител класса IgG с течением времени. У остальных 76%пациентов антитела не были обнаружены. У педиатрических пациентов ввозрасте > 7 лет, у 1 из 16 пациентов мужского пола былположительный результат на антитела IgG против агалзидазы альфа входе исследования. Не было обнаружено увеличения частоты побочныхэффектов у этого пациента. У педиатрических пациентов в возрасте <7 лет, ни один из 7 пациентов мужского пола не имел положительныйрезультат на IgG антитела против агалзидазы альфа. Сообщалось опограничных значениях позитивности антител IgE, не связанных санафилаксией в клинических исследованиях у очень ограниченного числапациентов.

Пациентыс нарушением функции почек

Распространенноепоражение почек может ограничить их ответ на ферментозаместительнуютерапию, возможно, в связи с необратимыми изменениями. В такихслучаях ухудшение почечной функции является ожидаемым естественнымпрогрессированием болезни.

Несовместимость

Из-за отсутствияисследований совместимости, препарат не следует смешивать с другимилекарственными средствами.

Стабильность

Химическаяи физическая стабильность в процессе применения препарата былапродемонстрирована в течение 24 часов при температуре 25°С.

Сцелью обеспечения микробиологической безопасности, препарат следуетиспользовать немедленно. Если не используется сразу же послеприготовления, потребитель отвечает за соблюдение условий и временихранения до использования, которое не должно превышать 24 часа притемпературе 2-8°C, если разведение происходит в контролируемых иутвержденных асептических условиях.

Фертильность

Исследованиярепродуктивной функции самцов крыс не показали наличия воздействияпрепарата на фертильность самцов животных.

Беременность

Данныео применении Реплагала беременными женщинами весьма ограничены.Результаты исследований на животных не указывают на существованиепрямых или косвенных неблагоприятных эффектов в отношениибеременности или эмбрионального развития под действием органогенеза.Следует соблюдать осторожность при назначении беременным женщинам.

Кормление грудью

Неизвестно,выделяется ли Реплагал с женским грудным молоком. Следует соблюдатьосторожность при назначении женщинам, кормящим грудью.

Особенности влияния лекарственного средства наспособность управлять транспортным средством или потенциальноопасными механизмами

Реплагалне влияет или оказывает незначительное влияние на способность квождению транспортных средств и управлению механизмами.

Упаковщик

«ДХЛСапплай Чейн (Нидерланды) Б.В.»,

Бейстерхёйзен,11-27, 6546 ARНеймеген, Нидерланды.

Держательрегистрационного удостоверения/

Выпускающий контроль качества

«Шайер Фармасьютикалс Айреленд Лимитед»,

5Ривервок, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24,Ирландия.

Адресорганизации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии(предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей иответственной запострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственногосредства

ТОО «ВИВА ФАРМ», Казахстан,

050030, Алматы, ул. 2-я Остроумова, 33,

тел: +7 727 383 74 63, факс: +7 727 383 74 56, e-mail:[email protected]

Отзывы